La collezione comprende più di 12 000 oggetti, soprattutto opere rinascimentali, barocche, di arte asiatica e americana. Il museo è ospitato in un edificio del 1926 a Balboa Park, con un'elaborata facciata plateresca che riprende quella dell'università di Salamanca in Spagna. All'interno si ammirano maestri del Barocco spagnolo quali Murillo, Ribera, Velázquez, Zurbarán e El Greco; copie del S. Giorgio di Donatello e del David di Michelangelo; stemmi spagnoli, americani, dalla California e di San Diego; opere di artisti messicani come Diego Rivera e Rufino Tamayo; artisti americani tra cui Georgia O'Keeffe, Mary Cassatt, Thomas Eakins, George Inness e Eastman Johnson; pittori francesi quali Monet, Degas, Magritte, Matisse e Pissarro (al primo piano). La maggior parte della collezione europea si trova al secondo piano, dove sono ospitate anche mostre temporanee di arte contemporanea. Tra le opere maggiori si ricordano "L'incoronazione della Vergine" di Luca Signorelli (1508). Interessante anche la raccolta d'arte asiatica: si noti la serie di armature (1578) di Myochin Morisuke e le statue delle divinità Kwan Yin risalenti alla dinastia Sung (960-1279 d.C.). Nel cortile sono esposte sculture di Moore, Calder e Miró.