Costruita nel XIII secolo dai Francescani e diventata mausoleo dei Malatesta sin dal secolo successivo, la chiesa fu trasformata a partire dal 1447 da Leon Battista Alberti, su richiesta di Sigismondo Malatesta. L'interno presenta opere di notevole interesse, come una raffinata decorazione allegorica scolpita da Agostino di Duccio, una pregevole tela di Piero della Francesca che raffigura Sigismondo in atto di comparire al cospetto del suo santo patrono e un crocifisso di Giotto.