Fondata da Cristoforo Colombo nel 1494, la città fu distrutta da un terremoto nel 1562. Si tratta del principale sito archeologico dell'epoca, assieme a La Isabela sulla costa nord. Dopo il conseguimento nel 1505 dello statuto di città da parte della corona di Spagna, nonché il conferimento di uno stemma nel 1508, La Vega Vieja divenne uno dei primi tre vescovadi delle Americhe nel 1511, quando il papa vi nominò il primo vescovo del Nuovo Mondo (Fray Pedro Suárez de Deza). D'estate vi risiedeva il viceré don Diego Colomb. La città si sviluppò rapidamente grazie alla sua fonderia (oro).